DPPIV抑制剂的幸福时光【39中华】

DPP-IV抑制剂的幸福时光

过去10年里，非胰岛素糖尿病治疗药物市场经历了强劲增长，过去5年平均年增长率更是达到9.5％。发病率人群的增加和未满足的临床需要，将使该类新产品仍保持较大需求。其中，二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂类药物（主要是默沙东公司的捷诺维）和正等待上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2SGLT-2抑制剂最受关注。鉴于SGLT-2抑制剂与DPP-IV抑制剂具有相似的特点，最近上市的口服糖尿病药物的成败将会为该类药物提供借鉴，而且在这一竞争激烈的领域，对于正在开发该类药物的企业，也可以在申请上市中获得尽可能大的优势。

不过，2型糖尿病治疗的早期阶段，目前仍由老的非专利药占统治地位，但由于糖尿病所具有的进展性特点，新的专利产品将具有很大的增长机会。因此，DPP-IV抑制剂的上市为糖尿病患者提供了一种新选择。在过去5年里，这些糖尿病治疗药物取得了极大的成功，其销量达到全球非胰岛素糖尿病药物市场份额的33%。在发达国家药物市场中，DPP-IV抑制剂已成为糖尿病药物市场的主要增长点。预计2017年全球糖尿病用药市场的份额将达到300亿美元，其中DDP-IV将占25%的份额。

五虎将

捷诺维（磷酸西格列汀片）是首只获美国食品药品管理局（FDA）批准上市的DPP-IV抑制剂类药物。如今，捷诺维已在发达国家的DPP-IV抑制剂类药物市场中占据统治地位，该产品在全球相同作用机制单方药物市场中占据80%的份额。当然，捷诺维的成功主要归功于默沙东公司完善的商业化规划和对新药的探索精神。2007年4月2日，FDA再次批准捷诺达西格列汀二甲双胍片在美国销售。2009年11月，国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准捷诺维在中国上市。该药是国内市场上第一只用于治疗2型糖尿病的DPP－IV抑制剂类药物。西格列汀在国内上市后表现出极强的增长潜力，2011年国内16个重点城市样本医院西格列汀用药虽然仅达到700万余元，但比前一年增长了200%。值得一提的是，今年7月23日，SFDA批准了捷诺达西格列汀二甲双胍片上市，西格列汀辛伐他汀片也正处于进口审评中。

诺华的佳维乐维格列汀片在2007年获欧盟批准。佳维乐是同类药物中唯一能与其他降糖药广泛联合使用的药物。在医生迫切需要全新药物与现有药物联合使用时，佳维乐作为全新的DPP-IV抑制剂获得了批准。不过，佳维乐一直未获得FDA批准。2008年，佳维乐因为会升高肝酶而在欧洲上市延迟，而FDA因不确定该药对肾损伤患者的有效性和安全性，曾两次要求其提供更多信息。2011年8月，SFDA正式批准佳维乐在中国上市。该药复方制剂二甲双胍维格列汀片也正在进口申报中。

阿格列汀是武田制药研发的一种DPP-IV抑制剂。2010年4月，阿格列汀已在日本被批准用于治疗2型糖尿病，其与吡格列酮的联合制剂Liovel阿格列汀/吡格列酮也在2011年7月被批准该适应证，而阿格列汀在美国寻求上市也是步履维艰。武田制药日前宣布向FDA重新提交阿格列汀及固定剂量复合制剂（阿格列汀/吡格列酮）的新药申请（NDAs），预计将在6个月内获批。武田全球研发中心临床科学高级副总裁DavidRecker表示：“有关新药阿格列汀和固定剂量组合制剂（阿格列汀+吡格列酮）所补交的新数据将能满足FDA对额外数据的要求。”再次提交的数据包括3项Ⅲ期临床试验的额外数据，试验涉及3275例患者，在全球1384个临床研究机构开展。迄今为止，在临床开发项目中已有近1万名患者接受了阿格列汀的治疗。在中国市场上，该药正在进行进口注册。然而，由于阿格列汀的基本专利未能获得专利权，对于国内企业来说可能是一个很好的机会，在武田进行进口申请前，合肥立方制药股份有限公司已开始抢仿。最近，江苏正大天晴药业股份有限公司也提交了阿格列汀临床试验申请。

百时美施贵宝公司开发的安立泽（沙格列汀片）在2010年3月获得美国FDA批准，用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症。2011年5月，安立泽获得SFDA正式批准用于治疗2型糖尿病，具有单药治疗和在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗的双适应症。而沙格列汀二甲双胍缓释片也正在进口申请中。

2011年5月，勃林格殷格翰公司和礼来公司合作开发的Tradjenta（利格列汀片）获得FDA批准用于2型糖尿病成年患者的治疗，该药是一种配合饮食控制和锻炼以降低血糖水平的处方药。FDA批准利格列汀片作为单药治疗或联合其他常用2型糖尿病处方药物使用，例如二甲双胍、磺脲类药物和吡格列酮。利格列汀片是此类药物中首个被批准以单一剂量（每天一次5mg）给药的药物。去年，勃林格殷格翰已向SFDA提交利格列汀片、利格列汀/盐酸二甲双胍片和Empagliflozin/利格列汀片的进口注册。其中，Empagliflozin是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，尚处于在研阶段。

当然，还有许多DPP-IV抑制剂进入开发晚期阶段，如葛兰素史克公司的地那列汀denagliptin。而在国内，许多具有创新能力的制药企业也开始进行DPP-IV抑制剂开发，如江苏恒瑞医药股份有限公司的磷酸瑞格列汀、江苏豪森药业股份有限公司的托西酸贝格列汀，已获批进行临床试验。山东轩竹医药科技有限公司的盐酸依格列汀，已提交临床试验申请。而在DPP-IV抑制剂技术交易领域，今年2月17日，绿叶制药集团与韩国第一大制药公司东亚制药株式会社在山东烟台签署合作协议，东亚制药授权绿叶制药在中国独家研发、生产和销售降糖药DPP-IV抑制剂DA-1229。

抢滩新兴市场

新兴医药市场（IMS医药咨询公司提出的人均收入水平低于25000美元，经济增长较快的17个国家）是最具增长潜力的糖尿病药物市场，生活习惯、人口的不断增长和老龄化是其主要推动因素。但到目前为止，新兴医药市场仅占据糖尿病药物市场很小的份额，并且最近上市的新产品在该区域的销售份额少之又少。然而，随着DPP4抑制剂的上市，这种情况将有所改变。

在巴西、俄罗斯和印度，诺华公司推出佳维乐之前，默沙东公司已经上市了捷诺维。尽管如此，诺华公司的维格列汀系列产品在2011年仍旧占据了DPP-IV抑制剂市场50%以上的份额，这主要归功于Eucreas维格列汀/二甲双胍复方制剂疗效远远优于Janumet西格列汀/二甲双胍复方制剂。同时，佳维乐的疗效也优于捷诺维。

新兴医药市场为糖尿病新药的上市提供了机遇。如在2011年，非胰岛素糖尿病药物在“金砖四国”的总销量已高于德国、法国和英国的销量。此外，新兴医药市场糖尿病产品在2007~2011年年均增长26％。因此，对于大型制药企业来说，新药上市取得成功的机会已经从发达国家市场向新兴市场转移了。

而在中国，在欧、美、日上市的DPP-IV抑制剂基本上都已上市或正在进口申报中，未来该市场的主角必然会是进口产品。首批进入市场的进口产品具有多重优势，如利用自身销售网络和雄厚资本快速占领市场，在竞争中占领优势，并通过开发复方产品挤压市场空间；随着竞争品的进入，由于同质化问题的存在，医生往往对后进入产品的接受更有难度。对于后进入市场的产品来说，应在保证临床疗效的前提下，找到产品差异化竞争的点，如提高患者用药便利等，从而使医生和患者更加青睐，同时，要加大对进口产品真空市场的销售推广力度。

未来之星SGLT-2抑制剂

2型糖尿病新药的开发令人眼花缭乱，对于制药企业来说，要想未来在该领域占有一席之地，又该如何选择？SGLT-2抑制剂也许是继DPP-IV抑制剂后的又一新星。

大量SGLT-2抑制剂药物已处于中后期开发阶段，并预计将在同一时间推向市场。与DPP-IV抑制剂一样，SGLT-2抑制剂仍将纠结于安全性、有效性和便利性各个因素之间。因此，与第一个进入市场的DPP-IV抑制剂产品捷诺维类似，首只上市的SGLT-2抑制剂必将具有显著优势。

欧盟批准阿斯利康/百时美施贵宝的Dapagliflozin，表明该药有望成为SGLT-2抑制剂市场最大的受益者。不过，在2011年7月19日，FDA顾问委员会以9票对6票的表决结果，认为Dapagliflozin不应被批准。Dapagliflozin未能通过用于治疗2型糖尿病的申请。即便如此，该领域也不缺乏孜孜以求者，如强生、Lexicon医药、辉瑞、美国礼来和日本Taisho医药等知名医药公司，都有SGLT-2抑制剂项目在开发中。

预计2017年全球糖尿病用药市场的份额将达到300亿美元，其中DDP-IV将占25%的份额。

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